Κορωνοϊός: Νέες ελπίδες από αντισώματα που «κλείνουν την πόρτα»

Σημαντικός αριθμός κλινικών μελετών διερευνά διάφορες θεραπευτικές στρατηγικές για την για την αντιμετώπιση του COVID-19. Σημαντικές προσπάθειες γίνονται για την ανάπτυξη ειδικών αντιϊικών φαρμάκων και το remdesivir έδωσε κάποια πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Άλλα φάρμακα που μπορεί να έχουν δράση σε περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης και δρουν αναστέλλονται τουλάχιστον μερικά την «καταιγίδα των κυτταροκινών», βρίσκονται επίσης σε μελέτη.

Η χορήγηση πλάσματος που περιέχει αντισώματα έναντι του ιού και το οποίο προέρχεται από ασθενείς που έχουν αναρρώσει από την λοίμωξη φαίνεται να είναι αποτελεσματική για την αντιμετώπιση σοβαρών περιπτώσεων, αλλά δεν μπορεί όμως να παρέχει απεριόριστες ποσότητες αντισωμάτων έναντι του ιού, και φυσικά δεν μπορεί να καλύψει όλες τις ανάγκες σε περίπτωση πανδημίας.

Μια λύση θα ήταν η κατασκευή στο εργαστήριο ειδικών αντισωμάτων που αναγνωρίζουν το ιό και τα οποία θα μπορούσαν να τον αδρανοποιήσουν. Σε μια τέτοια περίπτωση, οι ποσότητες που μπορούν να παρασκευαστούν είναι ουσιαστικά απεριόριστες.

Η κατάλληλη τεχνολογία και τεχνογνωσία υπάρχει εδώ και πολλά χρόνια. Μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται σήμερα σε ένα ευρύ φάσμα νοσημάτων στην ογκολογία, στην ρευματολογία, στη νευρολογία στην θεραπεία της οστεοπόρωσης, της ανθεκτικής υπερλιπιδαιμίας κ.α. Πρόκειται για ειδικές θεραπείες που αναγνωρίζουν ένα συγκεκριμένο στόχο, συνήθως μια πρωτεΐνη που βρίσκεται πάνω στα κύτταρα ή μια πρωτεΐνη που κυκλοφορεί στο αίμα. Έτσι, συνήθως δεν έχουν δράσεις πέρα από τον στόχο τους και η τοξικότητα τους είναι σχετικά περιορισμένη.

Ο αναπληρωτής καθηγητής Ευστάθιος Καστρίτης και ο πρύτανης του ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος συνοψίζουν τα ευρήματα μίας πρόσφατης μελέτης από τη Ολλανδία, σχετικά με την παρασκευή ειδικών αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 στο εργαστήριο. Πιο συγκεκριμένα οι ερευνητές κατάφεραν να αναγνωρίσουν τα ειδικά αντισώματα τα οποία αδρανοποιούν τον ιό και τα οποία ουσιαστικά δεσμεύουν την πρωτεΐνη-ακίδα με την οποία ο ιός συνδέεται με τα κύτταρα.

Αυτή η πρωτεΐνη-ακίδα, που συνδέεται στον υποδοχέα ACE2, αποτελείται από δύο υπομονάδες. Οι ερευνητές κατάφεραν να φτιάξουν στο εργαστήριο αντισώματα τα οποία δεσμεύουν την υπομονάδα που κυρίως είναι υπεύθυνη για την σύνδεση με τα ανθρώπινα κύτταρα. Επειδή αυτό το αντίσωμα προήλθε από ποντικούς, στην συνέχεια το μετέτρεψαν ώστε να περιέχει μόνο ανθρώπινες ακολουθίες στα αμινοξέα του (εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα). Ακολούθως επιβεβαίωσαν ότι η χορήγηση τους αντισώματος αυτού εμπόδιζε την μόλυνση κυττάρων από τον ιό.

Σε αυτά τα πειράματα ανθρώπινα κύτταρα εκτίθενται στον ιό και όταν αυτό γινόταν παρουσία του αντισώματος τότε ο ιός δεν μπορούσε να μπει μέσα στα κύτταρα και αδρανοποιούνταν. Είναι επίσης σημαντικό ότι το αντίσωμα ήταν δραστικό και εναντίον άλλων συγγενικών ιών , όπως του SARS-CoV. Αυτή είναι η πρώτη αναφορά ενός (ανθρώπινου) μονοκλωνικού αντισώματος που εξουδετερώνει το SARS-CoV-2. Αυτό το αντίσωμα θα είναι χρήσιμο για την ανάπτυξη νέων τεστ ανίχνευσης του ιού, ενώ πιθανώς να μπορούν αναστείλουν την μόλυνση από τον ιό ή να βοηθήσουν στην κάθαρση του οργανισμού από τον ιό.

Έχουν σχέση τα αυτοάνοσα νοσήματα με τον κορωνοϊό;

Σε εξέλιξη είναι παράλληλά η έρευνα των επιστημόνων προκειμένου να ξεκαθαρίσουν αν και κατά πόσο διάφορες παθήσεις επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών που πάσχουν από COVID-19 και τους κατατάσσουν σε ευπαθείς ομάδες.

Ειδικά όσον αφορά τα δεδομένα για τον κίνδυνο λοίμωξης αλλά και τη βαρύτητα και την έκβαση της νόσου COVID-19 σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα αυτά είναι περιορισμένα. 

Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει σαφής σύνδεση μεταξύ αυτοανοσίας και λοίμωξης COVID-19. Η αυτοανοσία διαφέρει από την ανοσοανεπάρκεια (στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα είναι πολύ αδύναμο για την καταπολέμηση των λοιμώξεων). Αντίθετα, η αυτοανοσία καθιστά το ανοσοποιητικό σύστημα σχετικά υπερβολικά ενεργό, προκαλώντας συχνά την επίθεση του ανοσοποιητικού σε ορισμένα κύτταρα και όργανα του σώματος, με αποτέλεσμα υπερβολική φλεγμονή.

Τέτοια αυτοάνοσα και φλεγμονώδη νοσήματα είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), η ψωριασική αρθρίτιδα, η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ψωρίαση, οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (ν. Crohn, ελκώδης κολίτιδα), ορισμένες αυτοάνοσες δερματοπάθειες ή άλλες σχετιζόμενες καταστάσεις.

Για την αντιμετώπιση των αυτοάνοσων νοσημάτων χορηγούνται φάρμακα που τροποποιούν (ανοσοτροποποιητικά) ή καταστέλλουν (ανοσοκατασταλτικά) το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα νέα «βιολογικά» φάρμακα (infliximab, etanercept, tocilizumab, adalimumab, κ.α) δρουν πιο στοχευμένα από τα παλαιότερα όπως η κορτιζόνη, η μεθοτρεξάτη και η υδροξυχλωροκίνη, ενώ εμφανίζουν και διαφορετική επίδραση όσον αφορά την ικανότητα του ανοσοποιητικού να αντιμετωπίζει τις λοιμώξεις.

Αυτά ακριβώς τα φάρμακα μελετώνται και για την αντιμετώπιση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών, σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19. Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών φαίνεται ότι είναι κύρια αιτία σοβαρής νοσηρότητας σε ασθενείς με COVID-19.

Κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των ανοσοτροποποητικών θεραπειών όπως η υδροξυχλωροκίνη, και το tocilizumab που αναστέλλει τη δράση της ιντερλευκίνης-6, βρίσκονται σε εξέλιξη και έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα όσον αφορά την αντιμετώπιση των επιπλοκών του COVID-19. Έτσι, από την μια γνωρίζουμε ότι αυτά τα φάρμακα αυξάνουν την ευπάθεια σε λοιμώξεις, σε διαφορετικό βαθμό για κάθε θεραπεία, ενώ ορισμένα θα μπορούσαν να έχουν θετική επίδραση στην λοίμωξη με COVID-19.

Στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine παρουσιάστηκαν δεδομένα από τη Νέα Υόρκη σχετικά με την έκβαση ασθενών με αυτοάνοσα νοσήματα που εμφάνισαν είτε επιβεβαιωμένη συμπτωματική λοίμωξη ή συμπτώματα πολύ ύποπτα για COVID-19.

Από αυτούς τους ασθενείς, οι περισσότεροι (72%) λάμβαναν νεότερους βιολογικούς παράγοντες και νοσηλεία κρίθηκε τελικά απαραίτητη σε 16%, παρόμοια δηλαδή με εκείνη των ασθενών με COVID-19 στο γενικό πληθυσμό της Νέας Υόρκης. Μεταξύ αυτών που χρειάστηκαν νοσηλεία ήταν κυρίως σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας με υποκείμενα νοσήματα (υπέρταση, διαβήτη ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια).

Φαίνεται ότι μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν νεότερους βιολογικούς παράγοντες το ποσοστό που χρειάστηκε νοσηλεία ήταν μάλλον χαμηλότερο. Επίσης, από τους ασθενείς που χρειάστηκαν νοσηλεία, οι περισσότεροι (79%) έλαβαν εξιτήριο. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η προηγούμενη χρήση των βιολογικών παραγόντων σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα δε φαίνεται να σχετίζεται με χειρότερα αποτελέσματα σε περίπτωση λοίμωξης COVID-19.

Σε μια άλλη σύντομη αναφορά από την Βόρεια Ιταλία, περιγράφεται η επίπτωση της νόσου COVID-19 σε 123 ενήλικες ασθενείς με αυτοάνοσα, νοσήματα. Σε μόνο ένα ασθενή βρέθηκε ο ιός SARS-CoV-2. Επομένως, η συχνότητα εμφάνισης της λοίμωξης COVID-19 μεταξύ των αρρώστων της μελέτης ήταν παρόμοια με αυτή του γενικού πληθυσμού στην περιοχή της Λομβαρδίας (πηγή: The Journal of Rheumatology  April 2020).

Αντίστοιχα, σε μελέτη 17 ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) εκ των οποίων 16 από τους 17 λάμβαναν μακροχρόνια θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη για την νόσο τους και εμφάνισαν λοίμωξη COVID-19, διαγνώστηκε πνευμονία σε 13 (76%) ασθενείς, 14 από 17 (82%) χρειάστηκαν περίθαλψη στον νοσοκομείο, εκ των οποίων 7 (41%) σε ΜΕΘ και διασωληνώθηκαν οι 5. Επιπλέον τρεις ασθενείς εμφάνισαν οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εκτός από το ΣΕΛ η παρουσία άλλων υποκείμενων νοσημάτων ήταν συχνή (παχυσαρκία και η χρόνια νεφρική νόσος).

Οι ερευνητές μέτρησαν και τα επίπεδα της υδροξυχλωροκίνης στο αίμα τα οποία ήταν σε θεραπευτικά επίπεδα. Το προκαταρκτικό συμπέρασμα των συγγραφέων, είναι ότι η υδοξυχλωροκίνη δεν φαίνεται να αποτρέπει την λοίμωξη COVID-19, τουλάχιστον τις σοβαρές μορφές, σε ασθενείς με ΣΕΛ. Επιπλέον διαπιστώνουν ότι οι ασθενείς με ΣΕΛ, λόγω και του υψηλού επιπολασμού και άλλων υποκείμενων νοσημάτων, όπως χρόνια νεφρική νόσος και παχυσαρκία, πιθανό να εμφανίζουν συχνότερα βαριές επιπλοκές σε λοίμωξη COVID-1 (πηγή : Ann Rheum Dis. 2020 Apr).

Προσφάτως, Γερμανοί Ερευνητές, στο περιοδικό Nature, προσέγγισαν θεωρητικά το ζήτημα βάσει των δεδομένων που αφορούν στην εμπλοκή φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών  στην κλινική εικόνα και στην έκβαση της COVID-19 καθώς και τα μέχρι τώρα δεδομένα για τον κίνδυνο ιογενών λοιμώξεων σε ασθενείς που λαμβάνουν βιολογικές θεραπείες.  Κατέληξαν στο συμπέρασμα  ότι  οι ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα υπό αγωγή με βιολογικούς παράγοντες δεν  πρέπει να θεωρούνται ασθενείς υψηλού κινδύνου για σοβαρή  λοίμωξη COVID-19 και συνεπώς δεν χρειάζεται προληπτική διακοπή των θεραπειών αυτών.  

Ωστόσο, προσεγγίζουν διαφορετικά τους ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς των  κινασών JAK, λόγω ήδη γνωστού αυξημένου κινδύνου εμφάνισης ιογενών λοιμώξεων, αλλά και την θεωρητικά υποστηριζόμενη επαγωγή αντι-ιικών κυτταροκινών (type I interferons , IL-2, IL-15, INF-γ κ.α)  μέσω του μονοπατιού αυτού (JAK-STAT). 

Συμπερασματικά, με τα μέχρι τώρα δεδομένα δεν φαίνεται οι ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα να εμφανίζουν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά η παρουσία επιπλέον νοσημάτων σε αυτούς τους ασθενείς και η μεγάλη ηλικία αποτελούν σταθερούς επιβαρυντικούς παράγοντες. Η χρήση των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων δεν φαίνεται επίσης να εμφανίζει προστατευτική δράση.

Δείκτης το γαστρεντερολογικό;

Η Αμερικανική Γαστρεντερολογική Εταιρεία – American Gastroenterological Association (AGA) -παρουσίασε τις πρόσφατες επίσημες οδηγίες της για τα συμπτώματα από το Γαστρεντερικό σύστημα (ΓΕΣ) και το ‘Ηπαρ που σχετίζονται με το COVID-19 και θα δημοσιευθούν σύντομα – ( Gastroenterology, Sultan S, Altayar O et al). Ο Διευθυντής του Παθολογικού Τομέα του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα Σπύρος Μιχόπουλος (Συντονιστής-Διευθυντής Γαστρεντερολογικού Τμήματος) συνόψισε αυτές τις οδηγίες.

Οι οδηγίες αυτές στηρίχθηκαν στη συστηματική ανάλυση δημοσιευμένων και μη δεδομένων που αναζητήθηκαν μέσω των OVID Medline και and άλλων διακομιστών – servers (medRxiv, LitCovid, SSRN) μέχρι τις 5/4/2020 και των δημοσιεύσεων μέχρι 19 Απριλίου.

Οι οδηγίες αυτές θα επανεκτιμηθούν σε 3 μήνες. Εντοπίσθηκαν 118 μελέτες με αναφορές σε ασθενείς με COVID-19 και διάρροιες, ναυτίες, εμέτους, κοιλιακά άλγη ή ανωμαλίες των ηπατικών ενζύμων. Μετά από αξιολόγηση επελέγησαν 47 μελέτες που συμπεριελάμβαναν 10890 ασθενείς.

Ο επιπολασμός για διάρροιες ήταν 7.7% (95% CI 7.2-8.2), ναυτία/εμέτους 7.8% (95% CI 7.1-8.5), κοιλιακό πόνο 2.7% (95% CI 2.0-3.4). Οι τρανσαμινάσες ήταν αυξημένες στο 15% (τόσο η AST όσο και η ALT). Οι ασθενείς εκτός Κίνας είχαν πιο συχνά συμπτώματα από το Γαστρεντερικό Σύστημα όπου το 18.3% (16.6-20.1%) των ασθενών εμφάνιζε διάρροιες. Μεμονωμένα συμπτώματα από το ΓΕΣ χωρίς άλλα συμπτώματα του COVID-19 ήταν πολύ σπάνια. Οι ανωτέρω διαπιστώσεις οδήγησαν στη διατύπωση των ακολούθων Προτροπών Βέλτιστων Πρακτικών (Best Practice Statements) στη διαχείριση ασθενών με COVID-19.



Πρέπει να τονισθεί ότι το CDC στα προσφάτως διευρυμένα κριτήρια για έλεγχο για COVID-19 (checklist) δεν συμπεριέλαβε τη διάρροια (σε αντίθεση με την αγευσία/ανοσμία). Λόγω της πλημμελούς πληροφόρησης των συμπτωμάτων από το ΓΕΣ συνιστάται η λεπτομερής καταγραφή τους. Επειδή κάποιες μελέτες έδειξαν ότι τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά την είσοδο μπορούν να αποτελούν κακό προγνωστικό δείκτη συνιστάται ο έλεγχος τους.

Ελληνική συμμετοχή σε διεθνή μελέτη για τη σχέση της λοίμωξης SARS-CoV-2 με Αγγειακά Εγκεφαλικά Νοσήματα

Την ίδια ώρα αποδεκτή έγινε στο περιοδικό “Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases”μια πρωτότυπη εργασία που αφορά το πρωτόκολλο, της διεθνούς, πολυκεντρικής, προοπτικής, νοσοκομειακής μελέτης CASCADE, η οποία θα μελετήσει την αιτιοπαθογενετική συσχέτιση της λοίμωξης με SARS-CoV-2 με την επίπτωση και βαρύτητα των Αγγειακών Εγκεφαλικών Νοσημάτων που χρήζουν νοσοκομειακής νοσηλείας.

Συγκεκριμένα, στη μελέτη αυτή θα συμμετάσχουν 52 κέντρα από 20 χώρες της Βόρειας Αμερικής (Η.Π.Α, Καναδάς), Νότιας Αμερικής (Αργεντινής), Ευρώπης (Ιταλία, Ισπανία, Ηνωμένο Βασίλειο, Γερμανία, Ελλάδα, Λουξεμβούργο), Ασίας (Κίνα, Ιαπωνία, Νότια Κορέα, Ιράν, Σιγκαπούρη, Μαλαισία, Ταϊλάνδη, Ινδία, Πακιστάν, Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα) και Ωκεανίας (Αυστραλία).

Η μελέτη αυτή θα εκτιμήσει:
α) τη συσχέτιση της νόσου COVID-19 με την επίπτωση και βαρύτητα Ισχαιμικών Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων,
β) τη συσχέτιση της νόσου COVID-19 με την επίπτωση και βαρύτητα Αιμορραγικών Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων,
γ) τη συσχέτιση της νόσου COVID-19 με την επίπτωση και βαρύτητα των Θρομβώσεων Φλεβωδών Κόλπων,
δ) την επίδραση της νόσου COVID-19 στα νοσοκομειακά συστήματα υγείας και στις σύγχρονες θεραπείες των νοσηλευόμενων ασθενών με Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια κατά το έτος 2020 και σε σύγκριση με τα προηγούμενα έτη 2018 & 2019 και το επόμενο έτος 2021.

Η καταγραφή όλων των δεδομένων θα γίνεται με προκαθορισμένο και ομοιόμορφο τρόπο σε όλα τα συμμετέχοντα κέντρα με τη χρήση σταθμισμένων κλιμάκων εκτίμησης της βαρύτητας των Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων και την εφαρμογή διεθνών κριτηρίων αιτιοπαθογενετικής ταξινόμησης των Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων.

Η μελέτη αυτή αποτελεί την μέχρι στιγμής μεγαλύτερη σε παγκόσμιο επίπεδο ερευνητική προσπάθεια μελέτης της επίδρασης της πανδημίας του COVID-19 στη νοσοκομειακή επίπτωση και αντιμετώπιση ασθενών με Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια.

Στη μελέτη CASCADE, τα πρώτα αποτελέσματα της οποίας θα παρουσιαστούν στο δεύτερο εξάμηνο του 2020, συμμετέχει ο Καθηγητής Νευρολογίας της Β Νευρολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ κ. Γεώργιος Τσιβγούλης ως μέλος της συντονιστικής επιτροπής και της συγγραφικής ομάδας του ερευνητικού πρωτοκόλλου.